视觉发育及其关键期

　　视觉发育是指视觉神经系统从胚胎开始一直持续到出生后的结构及功能从不成熟向成熟状态变化的过程。关键期（Critical Period）最早由动物学家及现代行为学的创始人Konrad Lorenz 在研究动物的印刻作用（Imprinting）行为时提出，他发现动物在出生后的一段时间内有通过视、听刺激辨认并学习它的父母的能力，这种动物在生命早期敏感发育时期，接触到适当的刺激后，很快学到物种独有的行为模式称为印刻作用。如果人或其它动物在此段时间内出现，刚出生的动物甚至也会将其认为是它的“父母”，而随着动物年龄的增长这种印刻学习的敏感性迅速下降。

　　Hubel 与Wiesel在1963 年将关键期的概念应用于到视觉发育中他们发现出生后视觉神经系统的发育也会存在着像动物印记行为一样短暂而关键的时期，在此阶段异常的视觉经验会导致弱视甚至可以产生不可逆性的损害，而尽早的发现、干预、治疗对于恢复正常的视功能具有重要的意义，现就有关视觉系统及功能发育的过程及其关键期的一些认识和研究综述如下。

　　一、视觉系统发育的过程：

　　视觉系统是在多种因素的共同调控中发育，出生前没有视觉刺激，视觉系统主要是在基因遗传、分子及内在电生理活动的调控下发育的，视觉系统作为一个整体已经基本形成：视觉相关神经元的产生及其功能定位、轴突产生并向下一级目标神经元的投射、视交叉处发生的神经纤维的交叉、视皮质眼功能柱等都已具备和形成。虽然此时并没有外界刺激，但是视觉系统的发育仍需要内在电生理活动的参与，通过注射海豚毒素（TTX）阻断视网膜神经节细胞Na+通道或使用地棘蛙素（epibatidine）作用于nACh 受体引起Na+和Ca2+离子通透性增加去极化而阻止自发放电，可影响视皮层眼优势柱的形成，影响视觉系统的发育。虽然遗传因素决定的视觉神经功能在出生时已经初具雏形，但出生后在视觉环境和视觉经验调控下仍可以使视觉神经系统的解剖结构和功能发生显著的改变，包括对已有的神经元数量类型功能、突触联系形成和分布、视皮质功能柱的进行调节及修饰，因此视觉系统的发育是由遗传和环境共同塑造的。

　　从广义上而言，视觉系统发育的关键期可分为出生前及出生后两个不同的层面，本文讨论的仅是出生后的依赖视觉经验的视觉发育关键期。

　　（一）出生后视觉系统解剖组织学变化：

　　1、视网膜的改变：

　　正常足月儿在出生后，视网膜10 层结构就已经基本形成，并且周边视网膜在组织学及功能上被认为已经达到了成熟，而后极部，特别是黄斑区虽然在直接眼底镜下，色素沉着及中心凹的反光，分别在相当于孕龄35 周及42 周时已出现，但就其功能而言仍然不成熟，在随后的4 年中其组织学上也将发生明显的变化。

　　（1） 黄斑区无视杆细胞区的缩小：出生时为1100μm，视锥细胞不断的向内迁移集中，使黄斑中心小凹区域不断收缩，在出生后的15～45 个月达到成人的700～750μm。

　　（2）出生时视锥细胞的内节是粗而圆的，外节是细而短的，出生后内外节都不断的向细长的方向发展，15月时内节可已经达到成人的形态，此时的外节长度仍然只有成人长度的一半，并在45 月时达到成人长度的70％；

　　随着视锥细胞变的细长，视锥细胞向中心的集中，黄斑区视锥细胞的密度由18/100μm（出生时） 增长至15 月时22/100μm，45 月时31/100μm[5]。视锥细胞向中心凹的集中，出生后视敏度的迅速提高，源自视网膜方面的因素就是：视锥细胞直径的不断缩小及细胞密度的增加。

　　2、外侧膝状体（LGB）的改变：

　　从灵长类动物的解剖组织学观察，在出生前外侧膝状体神经元（LGN）的6 层的分化就已经形成，靠近腹侧的2 层是由大细胞神经元（magnocellular）组成，其余的4层由小细胞神经元（parvocellular） 组成。出生时异常相互作用，消除形觉剥夺最有效的方法是合理矫正异常屈光。中、高度远视眼得到合理矫治后视网膜上模糊的物象才能变得清晰，异常的视觉刺激才能转变为正常的刺激。

　　大龄儿童及青少年弱视治疗的有利条件是：治疗愿望强烈、能主动配合治疗，有耐心，能坚持，训练时注意力集中。不利因素：年龄愈大抑制愈深，疗程长，立体视建立和完善难度大，学习负担重，在保证治疗的时间上有一定的难度，尤其是单眼遮盖或散瞳压抑不能坚持，甚至放弃。对于大龄儿童及青少年弱视患者治疗除了科学性、系统性及规范化以外，还要和患者本人沟通，向患者及家长讲明弱视的危害性和治愈的可能性，以及因年龄大治疗的困难和持久性，树立患者及家长的治疗信心，治疗每个可以救治的眼睛，即使仅万分之一的希望也不能放弃。

　　二、关键期的机制：

　　遗传决定了视觉系统在出生时就具有基本的结构和功能，出生时视觉系统已经形成丰富的神经突触联系，有很强的可塑性。在外界视觉的刺激下，神经元产生电活动对刺激进行编码，同时通过突触联系向上级神经元传递，神经系统将感觉外界视觉刺激经济有效地选择性的产生或保留所需要使用的神经元及神经突触联系，而没有使用的神经元和突触联系则处于休眠甚至面临着凋亡，视觉神经系统最终选择性的增强某些传导通路这也可以认为是达尔文“适者生存，用进废退，物竞天择”理论在视觉系统发育中的体现。同时对于视觉系统发育而言还是强者生存，就双眼性视觉神经细胞的优势而言，视觉系统还会根据从两眼输入的神经冲动的时间先后及强度对神经元和突触进行一定比例的分配，使原本平衡的视皮层中两眼的优势细胞发生偏移。因而关键期从本质上来说，也就是指神经系统有能力根据视觉刺激在一定程度上对其本身结构进行改变的一个时间段。

　　三、关键期的特点：

　　1、关键期有特点的阶段，是在眼睁开接受到视觉刺激后开始持续一定的时间，并且随着年龄的增长可塑性逐渐下降。

　　就单眼形觉剥夺引起的视皮层眼优势细胞的改变而言：幼猫在出生后的10天左右开始睁眼，其视皮层对形觉剥夺的关键期是在出生后的3、4周到3~4月间。灵长类动物恒河猴出生后就能睁开眼，Horton在研究中分别对年龄为1、3、5、7及12周龄的幼猴眼睑缝合，发现在1周龄眼睑缝合引起的形觉剥夺眼视皮层眼优势柱萎缩程度最为明显，并且随着形觉剥夺年龄的增加眼优势柱萎缩程度逐渐减轻，当形觉剥夺发生在12周时几乎对眼优势柱没有产生影响。人类婴儿刚出生就能睁眼，从临床中由于眼睑血肿引起的完全性上睑下垂，神经麻痹及先天性白内障等一出生就有形觉剥夺的特殊病例的观察发现，这些导致形觉剥夺因素虽然在出生后6周内一直存在，但是并没有对视功能产生影响，因此对于人类视觉发育的关键期并非立即从睁眼之后就开始，而认为在其开始之前是有一段潜伏期的，而其长度至少为6周，因而真正的关键期是在出生6周以后到大约10岁左右。

　　2、视觉神经系统各组成部分的关键期是不同的。

　　依然以单眼形觉剥夺对视觉系统的影响为例：形觉剥夺眼的视网膜神经几乎没有影响，外侧膝状体神经元会较对侧眼有一定的萎缩；而形觉剥夺引起的最显著的变化发生在视皮层，在这里由于来自外侧膝状体的双眼神经冲动会竞争优势细胞，而形觉剥夺后导致剥夺眼在竞争中的处于劣势而使这些细胞完全由对侧眼支配，导致两眼优势的不平等，解剖学上也发现醒觉暴多眼的视皮层眼优势柱会萎缩。因此通常认为解剖平面越高，其关键期结束越晚，纹状体视皮层的关键期结束要晚于初级视皮质；视皮质关键期要晚于外侧膝状体；而视网膜的关键期在视觉系统中是最早结束的。

　　即使在同一解剖平面中，不同部位神经元间的关键期也是不一样的，有研究表明形觉剥夺引起初级视皮质眼优势细胞的改变主要发生在视皮质的Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ层，而在外侧膝状体传入终止的视皮质第Ⅵ层并没有发生明显的改变，因此认为Ⅵ层的关键期结束要较其他层早。

　　视功能是多样的，其功能定为在视皮质的不同区域，其出生时成熟的程度和其各自的发育速度并不一致，因此不同视功能的关键期起始和结束间不同。Li在研究中发现将雪貂出生早期置于暗室中饲养在没有影响眼优势细胞时，就已经使方向敏感性功能产生了影响，因此认为方向敏感性的关键期要早于眼优势细胞开始的关键期。

　　Harwerth等给不同年龄幼猴施加单眼形觉剥夺发现：如果形觉剥夺因素在3月出现会影响暗视光敏感性，在6月以前出现会影响视光亮度增加敏感性，在18~24个月以前出现会对视敏度产生影响，尽管在2年以后出现也会对双眼视功能产生影响。而这四种视功能的检查认为分别是代表了视杆细胞系统，视锥细胞系统和不同视觉中枢。

　　3、就单种视功能而言，关键期并非单一的。

　　Lewis通过观察及总结不同年龄段发生的双眼先天性白内障引起的形觉剥夺后，在不同时间给予手术治疗及光学矫正后的视功能恢复的情况后，认为关键期可以分为以下三种。

　　（1）、依赖正常视觉经验的关键期（the critical period of visually drivern normal development）：在这段时间内视觉系统的正常发育依赖正常的视觉经验；

　　（2）、对异常视觉经验敏感的关键期（critical period for damage）：对某些视功能而言，即使其功能已达到成熟后，仍然会由于经历了异常视觉经验而对视功能产生持久的影响；

　　（3）、对治疗敏感的关键期（critical period for recovery）：是指去除异常视觉经验并给予治疗后，视觉系统仍有能力恢复正常时间。

　　在Lewis的研究中发现对于光栅条纹视力（grating acuity）而言：依赖正常视觉经验的关键期是从出生后的10天到6岁左右；对异常视觉经验敏感的关键期要持续到10岁；高空间频率关键期仅持续到5岁左右，而对低空间频率治疗敏感的关键期可持续到7岁。对于整体运动知觉（globa motion）而言：依赖正常视觉经验的关键期从接近出生后至1岁；而对异常视觉经验敏感的关键期持续到3岁以前。

　　4、视觉发育的关键期并非只与年龄相关，还受到视觉经验的影响。

　　Beaver在研究中发现饲养在暗室环境中动物，在出生几个月后单眼形觉剥夺仍会影响视皮质的眼优势细胞，而处于正常环境中的动物在此年龄形觉剥夺对眼优势细胞几乎没有影响；因此，认为饲养在暗室环境中会推迟动物视觉发育关键期的起始及结束。Hensch认为如果没有特定的神经冲动则视觉系统发育仍然处于停滞等待的状态，因而关键期的开始就会延迟。另外对于早产儿而言虽然较早得到视觉刺激，但是有研究发现这较早的视觉经验并没有促进视力及双眼视功能发育。

　　严重的异常视觉经验会使测得关键期延长：Olson使幼猫单眼形觉剥夺10天，发现如果在3~4个月给予这样的剥夺剂量，则对视皮层眼优势细胞就没有了明显的影响；而随后Jones及Daw分别以1月及3月作为剥夺剂量发现在幼猫9月龄时，仍会对眼优势细胞产生明显的影响。对于双眼的形觉剥夺而言，由于消除了两眼之间竞争的因素，因此也会使关键期开始及结束的时间推迟。

　　三、意义

　　弱视是儿童中常见的引起单眼视力损害的疾病，依据不同地区和不同人群的研究其患病率约为1~5%。1996年中华眼科学会全国儿童斜视弱视防治学组将弱视定义为：凡眼部无明显器质性病变，以功能性因素为主所引起的远视力≤0.8且不能矫正者均列为弱视。眼科临床指南将弱视定义为是不能直接归因于眼部或后部视路的任何结构异常所引起的单眼或双眼最佳矫正视力下降，是由生命早期异常的视觉经验引起，常发生在眼位偏斜、未矫正的屈光不正和任何造成自眼部传输至视中枢的图象质量下降的疾病。视觉发育关键期对阐述弱视发生及治疗具有重要意义。

　　弱视的发生是由于在视觉发育的关键期受到斜视、双眼屈光参差、高度屈光不正、形觉剥夺等异常的视觉经验的影响，使患者的视觉系统发育受到影响，表现出最佳矫正视力的低下，但是这些因素并非仅仅影响了视力发育的关键期，弱视者也并非仅仅就是视力低下，不同的研究发现弱视者还有以下功能的异常包括：游标视力（超视力）敏感度降低、立体视及其他双眼视功能、对比敏感度、运动知觉及视野等的异常。不同弱视发病因素引起的视觉经验不同，对处于关键期的不同视功能带来的影响不一，因而不同类型弱视具有各自不同的特点：研究发现屈光参差性弱视的游标视力与光栅条纹视力是成比例的下降，两种类型弱视患者这这种视力的比率不同。Choi试用的fMRI的研究也发现距状裂皮质纹状区的活性的降低在屈光参差性弱视为高空间频率，而在写实性弱视者为低空间频率。即使是同种因素导致的弱视但是由于程度的差异及起始时间的差异，因此对具有不同关键期的视功能带来的影响也是不一，Davis发现出生后的18月内与之后发生的斜视引起的弱视，虽然在视敏度方面没有差别，但是在VEP及对比敏感度检查上表现不同。并且他在随后发现这是由于早发性及迟发性弱视对大细胞及小细胞神经传导通路的损害不同造成的。

　　弱视治疗应该尽早开始，因为视觉发育的关键期时间是有限的，只有处于关键期的治疗，才有可能使视功能得到提高。就目前治疗的目标是使视力达到0.9或以上，并且使两眼间最佳矫正视力差小于2行。正如之前所述，对视力而言，对于不同空间频率的其关键期结束的时间不一致，高空间频率的关键期在较早的年龄就已经结束，而对低空间频率而言会持续较长的时间，这样也可以解释在临床较大年龄的弱视患者经过治疗虽然视力可以恢复，但是却不能达到正常视力。